乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识

2019-07-25 17:47:51 杨珊 264

乳铁蛋白婴幼儿健康效应专家共识

本文转载自《临床儿科杂志》

乳铁蛋白Lactoferrin, LF是转铁蛋白家族中的 一种铁结合糖蛋白存在于人体的乳汁和各种分泌液 中,以母乳中的含量最高LF和牛LF氨基酸序列 具有69%的同源性,因此二者具有相似的生物活性LF具有抗微生物、促进肠道发育、促进铁吸收、免疫 调节等功能。中国营养学会妇幼营养分会按照循证医 学原则选择当前最佳证据经反复讨论修改最终形 成LF婴幼儿健康效应专家共识。证据等级采用牛津 循证医学中心分级系统

1概述

1.1 LF的结构

LF是转铁蛋白家族中的一种铁结合糖蛋白,其 分子质量约为80千道尔顿LF和牛LF分别由691 689个氨基酸组成[1]氨基酸序列具有69%的同源 性[1,2]LF和牛LF的三级结构很相似,但不完全相 同。每一分子LF包含两个同源的叶,称为N叶和C, 分别指分子的N端和C每一叶又由两个子叶或结 构域组成形成一个裂缝三价铁离子协同一个碳酸盐阴离子紧密结合在这个裂缝中这些结构域分 别称为 N1,N2,C 1 C2[1]

1.2母乳中LF的含量

LF存在于人体的乳汁和各种分泌液中,在母乳 中含量最高[3]Rai[4]的系统综述中,分析了 1966- 2010年间相关的94篇文献后将其中符合要求的52 篇文献进行了整理统计包括2724名研究者),主要 研究对象来自欧洲部分来自非洲和南美洲结果显示在早期母乳中<28天)LF的平均水平为4.91 0.31 g/L SEM),范围0.34 ~ 17.94 g/L ;在成熟母乳(》28中,LF的平均水平为2.10 0.87 g/L,范围0.444.4 g/L不同哺乳阶段LF含量见表1

1.3加工工艺对LF活性的影响

LF在加热时会发生不同程度的变性,变性程度主 要与加热时间、pH值和铁饱和度等有关[5-6],巴氏消 毒以及冷冻储存等手段都会在一定程度上降低LF的 含量和活性[7]同样,在乳制品加工过程中,如脱脂乳乳清以及乳蛋白的分离过程中, 由于受到高压处理,

1不同哺乳阶段母乳中LF的含量[4] gL-1

哺乳阶段

例数平均值士标准差中位数

范围

产后0-5

43

6

.633

.72

5

.51

0.817.94

产后6-10

23

3

.451

.46

3

.27

1.09.36

产后11-30

27

4

.242

.17

2

.92

0.928.04

产后31-90

36

2

.321

.01

1

.92

0.573.85

产后91-180

19

2

.030

.79

1

.54

0.584.28

产后6-12

12

2

.190

.84

1

.57

0.443.63

产后>12

9

2

.100

.55

2

.19

0.623.63

 

其中的LF也会大量发生变性⑻。因此,在加工乳制品 中,如果没有经过额外特别添加,原本较低的LF水平 会进一步降低

目前,已有商品化的高活性的牛乳来源的LF添 加到加工乳制品中以提高活性LF含量为了更好的 保持LF活性,对牛乳来源的LF的提纯主要是在巴氏 消毒之后采用离子交换层析超滤微孔过滤干燥 或者冷冻干燥的技术加以提纯通过体外细胞研究发 现通过提纯工艺得到的LF,在刺激肠道上皮细胞增 殖和分化方面具有与人LF相似的生物活性本外消 化模拟实验也显示,与人LF 一样,牛乳提取的LF也 可以部分抵抗消化作用, 并能够结合额外的铁[9]

2 LF与婴幼儿、儿童、孕妇健康效应的研究证据

鉴于目前有关LF人群健康效应的研究文献采用 的干预物均是牛乳来源的LF,本共识中列出的证据采 用的干预物质均为牛LF Bovine Lactoferrin, BLF

2.1        LF降低婴幼儿、儿童腹泻发病率的研究证据

Ochoa[10]在秘鲁开展了一项针对55512 ~ 18 月龄健康婴幼儿的双盲、随机对照试验,评估LF对婴 幼儿腹泻的影响。试验组277例,每天添加两次BLF, 每次0.5g ;安慰剂组(安慰剂为麦芽糖糊精)278观察6个月结果发现, 试验组和安慰剂组腹泻发病 率分别为6.6%7.0%, 腹泻持续时间分别为4.76 天 和5.34,中重度脱水发生率分别为1.0% 2.6%, 试验组均显著低于安慰剂组(证据级别lb

Chen[11]在中国开展的随机对照试验,将260 名仅进行过母乳喂养且已断奶的46月龄婴儿, 随机 分到LF强化配方奶组和对照组,每组130例,分别给 予BLF含量为38 mg/100 g的强化配方奶和不含BLF 的配方奶,两组配方奶中铁含量均为4 mg/100 g,干 预3 个月同时设置仅进行母乳喂养的母乳喂养组 (n=130)。结果显示,LF强化配方奶组和母乳喂养组 婴儿呕吐恶心疝气以及腹泻相关疾病发生率显著 低于对照组(P<0.05证据级别lb)。

日本学者Egashira[12]2345岁以下、对牛 奶不过敏的健康婴幼儿的非随机对照试验也获得类 似结果,每日添加lOOmgBLF可降低总的腹泻和呕吐 的发病率缩短腹泻和呕吐的持续时间但对轮状病 毒引起的腹泻没有影响,提示LF对腹泻发生具有预 防效应(证据级别2b)。但上述几项研究所用LF剂量 差异较大

2.2        LF降低新生儿坏死性小肠结肠炎的研究证据

Manzoni[13]2014年开展了包括意大利和新西 兰的13个新生儿重症监护室的多中心随机对照试验观察补充LF对新生儿坏死性小肠结肠炎的健康效应743名极低出生体重儿被随机分为3组,BLF组(口 服BLF 100 mg/d, 247例)、BLF联合鼠李糖乳杆菌组 238和安慰剂组258),观察至出生后30出生体质量l000g的则口服至出生后45天。结果发 现,BLF组坏死性小肠结肠炎发病率为2.0%, BLF联 合鼠李糖乳杆菌组为0.0%均显著低于安慰剂组的 5.4%两个试验组新生儿总死亡率和坏死性小肠结 肠炎的死亡率也显著低于安慰剂组(证据级别lb

在意大利开展的一项包括472名极低出生体质量 儿的双盲随机对照试验也得出相似的结论, 每日给予 100 mgBLF可降低极低出生体质量儿坏死性小肠 结肠炎的发病率和死亡率证据级别lb[14]

Akin[15]在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对 照研究,共纳入47例出生体质量<1500 g/或出生 胎龄<32周的新生儿干预组22BLF200 mg/d, 对照组25予生理盐水2 mL从新生儿喂养量达 到20 mL/ (kg-d开始,BLF或生理盐水溶于母乳、配 方中, 干预至出院或死亡结果显示, 干预组未发生坏 死性小肠结肠炎,对照组发生5例小肠结肠炎2III 期,3II期)干预期间未发生与BLF相关的不良事 件(证据级别lb)。

2.3        LF提高儿童幽门螺杆菌根除率的研究证据

2014, 王艳丽等[16]3~15岁儿童进行随机对 照试验,观察LF联合幽门螺杆菌标准三联疗法对幽 门螺杆菌感染根除率的影响及其不良反应试验组患 儿n=45接受标准三联疗法同时给予BLF胶囊(每 粒胶囊含BLF25 mg),每次2粒,早晚各1次;对照组 患儿n=45)接受标准三联疗法治疗。结果显示,试 验组患儿幽门螺杆菌根除率为91 . 11%, 高于对照组 73.33%)试验组不良反应率4.44%) 低于对照组 20.00%),差异均有统计学意义P<0.05)o 提示LF 能提高标准药物治疗方法的幽门螺杆菌根除率, 减少 不良反应的发生证据级别lb)。

2.4        LF降低婴幼儿、儿童呼吸道疾病的研究证据

King[17]在美国开展的双盲随机对照试验,将 5234周胎龄~生后4健康的配方奶粉喂养儿 随机分到试验组和对照组, 每组各26, 分别摄入含 850 mg/L和含102 mg/LBLF的配方奶粉,观察1年。结 果发现, 试验组和对照组下呼吸道感染的发作频率分 别为0.15/年和0.50/, 试验组显著低于对照 组(P<0.05)(证据级别lb)。上文中提到的Chen[11] 在中国开展的随机对照试验也显示,LF强化配方奶组 和母乳喂养组婴儿呼吸道相关疾病流鼻涕咳嗽喘 息症状发生率显著低于不含BLF的配方奶的对照组 (P<0.05,证据级别lb)。

中国江苏的一项包括98例年龄在11个月~13岁 的反复呼吸道感染患儿的随机对照试验也获得类似 的结果[18],在常规治疗基础上给予50 -100mg/dLF胶囊治疗,可提高患儿治疗的总有效率证据级别 lb)。

2.5        LF降低新生儿败血症的研究证据

Manzoni[14]在意大利113级新生儿重症监 护病房进行多中心双盲随机对照试验,探讨BLF对极 低出生体质量儿败血症发病率的影响472例极低出 生体质量儿随机分为3口服100mg/d BLF153 例、BLF联合6 x 109CFU/d鼠李糖乳杆菌组151例和 安慰剂组168例,出生体质量l500g的口服至生后 30,出生体重<l000g的口服至生后45天。结果发 现,BLF组和BLF联合鼠李糖乳杆菌组晚发型败血症 的发病率分别为5.9%4.6%, 均显著低于安慰剂组 的17.3% PV0.001), 2个试验组与安慰剂组相比,其 晚发型败血症发病风险分别降低66% 相对危险度为 0.34,95% CI0.170.7073% (相对危险度为 0.27, 95% CI0.12~0.60),对出生体质量<l000g的新生 儿效果更显著。BLF组和BLF联合鼠李糖乳杆菌组的 新生儿败血症病死率分别为0%0.7%, 均显著低于 安慰剂组的4.8%(证据级别lb)。

Kaur[19]在印度进行的双盲随机对照试验,评 估BLF对低出生体质量新生儿出生体质量< 2000 g迟发型败血症首次发病的预防作用新生儿随机分到 LF组和对照组,LF63例,在第1-28天龄内口服LF (100 mg BLF+100 mg葡萄糖,对照组67例,给予安 慰剂100 mg葡萄糖)。结果发现,经血培养证实的首 发迟发型败血症发生率LF组低于对照组3.2% vs. 13.4%, P=0.036LF组无败血症相关死亡,对照组 败血症相关病死率为7.5%(P=0.027。另外,LF组 与对照组相比脑膜炎血小板减少症凝血异常喂 养不耐受等发生率均显著减少证据级别lb)。

Ochoa[20]在秘鲁开展的包括190名体质量 <2500g新生儿的双盲、随机、安慰剂对照试验,其中 8042.1%出生体质量<1500 g干预组95给予口服BLF200 mg/(kgd),每天3次,对照组给予 麦芽糊精从婴儿能经肠道喂养开始持续至28结果显示 累计的败血症发生率 干预组低于对照组 (12.6% vs. 22.1%)在极低出生体质量儿(<1500 g) 败血症发生率干预组低于对照组20.0% vs. 37.5%)。 干预期间 只发生3次与干预相关的呕吐 99.7%的观 察期内没有过敏或不耐受表现(证据级别lb

Akin[15]在土耳其开展的双盲、随机、安慰剂对 照研究,纳入47例出生体质量<1500 g/或出生胎 龄<32周的新生儿干预组n=22给予BLF200 mg/ d对照组n=25给予生理盐水2 mL从新生儿喂养 量达到20 mL/(kg-d开始,BLF或生理盐水溶于母乳配方中干预至出院或死亡结果显示干预组中4例 发生4次医源性败血症对照组中8例发生14次医源 性败血症每千天患病日医源性败血症发生数干预组 和对照组分别为4.4/100017.3/1000差异有统计 学意义P=0.007,证据级别lb)。

2.6        LF改善婴幼儿贫血、促进生长发育的研究证据

King[17]5234周胎龄生后4周婴儿的随 机对照试验发现,摄入含850mg/L LF的强化配方奶粉 婴儿的红细胞压积37.1%显著高于摄入含102mg/ L LF的强化配方奶粉组的婴儿35.4%,P<0.05),在 前6个月的试验期中,摄入含850 mg/L LF的强化配方 奶粉组与摄入含102 mg/L LF的强化配方奶粉组相比婴儿增重的趋势更为显著(证据级别lb

Ke [21]在中国四川对2134-6月龄的健康足 月儿的随机对照试验显示,同时给予添加38mg/100g BLF4 mg/100g铁元素配方奶的婴儿的体质量年龄体质量Z评分、身高体质量Z评分、血清铁、血 清转铁蛋白受体和体内总铁含量均显著高于仅给予 4mg/100g铁元素配方奶的婴儿证据级别lb)。

陈冠仪等[22]进行的干预试验按照自愿的原则将 新生儿分为母乳喂养组n=32和配方奶喂养组,配 方奶喂养组再随机分为含LF配方奶组38 mg/100 g, n=32和不含LF配方奶组n=32,从刚出生喂养至6 月龄大,并随访至6月龄。结果显示6月龄时,LF配 方奶喂养组婴儿的头围体质量与母乳喂养组接近但高于不含LF配方奶组P<0.05),三组婴儿身长比 较无差异。LF配方奶喂养组血红蛋白浓度与不含LF 配方奶喂养组无差异P>0.05,但高于母乳喂养组 (P<0.05); LF配方奶组红细胞压积、红细胞平均体积 以及网织红细胞计数均显著高于不含LF配方奶组和 母乳喂养组P<0.05);两组婴儿丹佛发育筛查测试 评估无差异(证据级别2b)。

Hernell[23]5926月龄的健康足月儿按其父母意愿分到母乳喂养组n= 16例)和配方奶粉 组,其中配方奶粉组随机分为强化硫酸亚铁1n=12 例,添加1.6mg Fe/L)、强化硫酸亚铁2n= 11添加4mg Fe /L)、硫酸亚铁+LFn=10例,添加1.8mg Fe/L,其中1.3mg的铁来自结合铁的BLF和硫酸亚 铁+核苷酸组n=10例,添加2.2mg/L铁和40mg/L核 苷酸) 。分别于婴儿146月龄时测量其身高体质 量血红蛋白血清铁和总铁含量结果显示与母乳 喂养组相比,硫酸亚铁+LF组婴儿身长、体质量和营 养状况无统计学差异,但硫酸亚铁+LF组婴儿在4月 龄和6月龄时的身长显著高于硫酸亚铁+核苷酸组的 婴儿P<0.05硫酸亚铁+LF组婴儿的体质量在6月 龄时亦显著高于硫酸亚铁+核苷酸组但在婴幼儿铁 营养方面如血红蛋白血清铁和总铁含量上各组间 无显著差异(证据级别2b)。

刘瑛等[24]对非母乳喂养晚期早产儿出生胎龄 34~36进行随机对照试验,研究LF对晚期早产儿 贫血及神经行为发育的影响从研究对象1 月龄起铁剂治疗组n=60给予硫酸亚铁口服液[2~4 mg/ (kg- d)], LFn=60给予口服LF胶囊25 mg/d,干 预并随访到6月龄结果发现两组出生时及6月龄时 的身长体质量头围无显著差异两组干预前及干预 后的血红蛋白红细胞压积网织红细胞血清铁蛋白 差异均无统计学意义P>0.05两组6月龄时Gesell 评估各能区发育商无统计学差异(P>0.05,表明LF 对预防晚期早产儿贫血与铁剂补充有类似效果证据 级别 lb)。

3 LF发挥其健康效应的生物学机制

LF通过抗微生物、促进肠道发育、促进铁吸收免疫调节等来发挥其健康效应

LF具有结合铁离子的能力,在病原体周围形成 一个缺铁的环境减少微生物对铁这种必需元素的吸 收从而抑制微生物的生长体外和动物研究发现LF对多种革兰阳性和革兰阴性致病菌呈现抑菌活性, 并具有抑制诺瓦克病毒复制和抑制念珠菌增殖的功 [25-27]

LF具有促进肠道发育的功能。体外研究发现,不 同浓度LF处理的肠上皮细胞计数均显著增加[28]。用 LF喂养新生小猪后,小猪十二指肠中脑源性神经营 养因子和泛素羧基末端水解酶的mRNA表达水平均 显著增加空肠腺窝大小宽度和深度十二指肠绒 毛面积长度和宽度均增加生长速度加快[29]此外LF能促进胃肠道中的有益菌如双歧杆菌、乳酸菌的增 殖同时保护肠道不被有害细菌损伤改善肠道微生 物菌群维持肠道菌群的平衡[30]

LF能通过肠细胞表面的LF受体介导的内吞作用 促进铁吸收,摄入铁饱和LF能显著增加体内红细胞 密度和血红蛋白浓度[31-32]

4小结

LF是母乳中重要的活性蛋白现有的人群研究 结果显示,LF可预防和辅助治疗婴幼儿腹泻、新生儿 坏死性小肠结肠炎、呼吸道疾病、新生儿败血症,对改 善婴幼儿贫血和促进其生长发育也有一定的作用但 共识中提到的各项研究所用的LF的剂量不同,且相 差较大,给予方式也有不同,有些是口服LF,有些是 通过乳制品获得。因此,对于LF的临床应用,临床医 生需结合婴幼儿的临床症状和体征等实际情况, 给予 正确使用

(起草专家:苏宜香汪之顼张彩霞赖建强盛晓阳 曾果杨年红衣明纪

评审专家:邵 洁 陈平洋 滕 越 胡 燕 李光辉 李 燕 毛丽梅 童笑梅 徐秀 徐轶群 张 琚 秘书 :丁 叶) 参考文献 :

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(收稿日期:2018-09-11)

(本文编辑:梁华)



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